Весной 334 года до Р.Х. царь переправился через Геллеспонт, имея под своим началом 30 тысяч пехотинцев и 5 тысяч всадников, и начал наступление вглубь Азии. Первая битва с персами произошла на берегах Граника. Македонская конница, возглавляемая Александром, смело бросилась в поток, добралась до противоположного берега, с великим трудом одолела подъём и сразу же вступила в сражение. Вскоре на помощь смельчакам переправилась македонская фаланга и начала стягиваться пехота. Её удара персы не выдержали и бежали. После этой славной победы Александр легко завоевал всю Малую Азию. От фригийской столицы Гордия македонцы продвинулись к Иссу.

Здесь произошла их встреча с главными силами мерсов, во главе которых стоял сам царь Дарий III. Готовясь к битве, он поставил против македонской фаланги 30 тысяч греческих наёмников, а по обеим сторонам от них - 60 тысяч кардаков (это были варвары, обученные ведению правильного боя и вооружённые как греческие гоплиты). Остальное множество легковооружённых и гоплитов стояло глубоким строем за эллинами-наёмниками и кардаками. Едва началось сражение, македонцы перешли в наступление по всему фронту. Македонская конница во главе с Александром обратила в бегство левое крыло персидского войска. Вслед за ней в бой вступила пехота. Из-за стремительного движения по пересечённой местности македонская фаланга разорвалась в нескольких местах - и греческие наёмники Дария бросились на македонцев как раз там, где строй был наиболее разорван. Завязалось жаркое дело. В это время полки правого фланга, видя, что персы, стоявшие против них, уже бегут, повернули на наёмников, в помощь своим теснимым товарищам. Атакованные с фланга и фронта греки были таким образом опрокинуты и перебиты. Началось отступление, причём Дарий бежал одним из первых.

В начале 332 года до Р.Х.